Nature | 周海宁揭示基因调控新机制：Nascent RNA降解和转录中止
人类基因组 DNA 序列已被破译，但基本问题例如如何调节基因表达以及如何用同一组遗传材料产生不同细胞类型，尚未完全研究清楚。染色质被组织成转录相对活跃的常染色质和相对抑制的异染色质。异染色质主要通过表观遗传修饰建立，包括 H3K9me3、H3K27me3，H2AK119ub1 和 DNA 甲基化。Polycomb蛋白复合体PRC1 催化 H2AK119ub1，Polycomb 抑制复合物 PRC2 催化 H3K27me3。PRC1和PRC2组成Polycomb系统，主要抑制细胞分化和发育相关基因。几十年来，Polycomb介导转录沉默和控制细胞命运的机制尚不清楚。
2022年3月30日，哈佛医学院 Danesh Moazed （HHMI investigator） 课题组在Nature上发表了题为 Rixosomal RNA degradation contributes to silencing of Polycomb target genes的研究成果。该研究揭示了有H3K27me3和H2AK119ub1组蛋白修饰的基因能够招募蛋白复合体Rixosome到启动子区域进行Nascent RNA降解并导致转录中止，从而抑制基因的表达。
教科书描述了基因沉默是通过阻止新 RNA 的转录来介导的。在体外培养的人类细胞中发现了一种新的基因沉默机制，该机制涉及一种含有七个亚基的蛋白质复合物（被称之为 Rixosome）对Nascent RNA 的降解。Polycomb复合物PRC1通过蛋白相互作用将Rixosome招募到启动子区域。从机制上讲，Rixosome 亚基之一LAS1L是核糖核酸内切酶，它可以切割由 RNA 聚合酶 II 新合成的RNA。切割的 Nascent 可以被另一个 Rixosome 亚基 NOL9 进一步磷酸化，它是一种 5'-末端 RNA 激酶。磷酸化的 5'-末端 RNA 可以被下游因子 XRN2（一种 5'-3' 外切核糖核酸酶）识别。XRN2 介导Nascent RNA 的快速和完全降解以及从 DNA 模板中释放 RNA Pol II。因此，Rixosome 通过Nascent RNA 降解和 RNA Pol II 释放来阻止基因转录表达，这揭示了教科书没有包括在内的基因表达调控的新机制。
来自哈佛医学院的周海宁博士为本文的第一作者，Danesh Moazed教授为本文的通讯作者。
值得一提的是，在同期， Monash University的Michael Uckelmann和Chen Davidovich发表了News & Views 文章 An added layer of repression for human genes ，对该工作进行了推介。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04598-0
https://www.nature.com/articles/d41586-022-00519-3
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